Alyssa Milano anyja olasz divattervező, apja pedig filmzeneszerző. Brooklyn-ban született és egy Staten Island-i házban nőtt fel. Egy nap babysittere, aki táncosnő szeretett volna lenni, elvitte egy nyílt válogatásra, de nem ő, hanem Alyssa kapott egy szerepet. Hétévesen így anyjával turnézott az Annie című darabbal. 18 havi utazgatás után ifjú színészként már jó hírnévvel büszkélkedhetett, otthagyta az Annie-t és más produkciókban, szerepelt. Majd 1983-ban, tízévesen bekerült a Ki a főnök? című vígjátéksorozatba, mely szerepe igazi áttörésnek bizonyult. 1985-ben mellékszereplő volt a Commando c. filmben, amiben Arnold Schwarzenegger lányát alakította.

A 90-es években Alyssa el akarta hagyni az édes kislány szerepét és inkább szexi felnőtt nő imidzset akart. Ezt így is lett, mivel néhány érdekes film után az FHM magazin olvasói a 100 legszekszisebb nő közül 4. helyezést ért el 2001-ben és 2003-ban. 1997-ben ismét egy sorozatban szerepelt, a Melrose Place-ban , ahol a kissé hisztis Jennifer Mancini alakította
Mikor 1998-ban a Melorse Place véget ért, egy új sorozatban kapott szerepet, a WB újonnan induló sorozatbán a Charmed-ben, ahol a legfiatalabb nővért, Phoebet alakítja, Holly Marie Combs és Shannen Doherty mellett, miután Shannen kilép Rose McGowan csatlakozik. De nem hagyja abba a filmezést sem, ugyani s 2001-ben a Suzi és Tekergő 2-Csibész a csavargó c rajzfilmben Csibész szerelmének Angelnek kölcsönzi  a hangját. Ezen felül még több filmben és sorozatban is szerepel (többek között a Dinotópiában)

Mióta a Charmed-nek vége, több produkcióban is szerepelt.

Alyssa rendelkezik 8 db tetoválással, rengeteg háziálattal, köztük lovakkal és madarakkal.

FILMOGRÁFIA:

 Pathology(2007)-Gwen

My name is Earl(2007)-Billie

The Blue Hour(2007)-Allegra

Kis Nagy színész (Sep, 2003) - Cyndi
Kiss the Bride (2002) - Amy
Gyémántvadászok (2001) - Tracy Van der Byl
Én és Én, meg a tehén (2000) - Amy
Suzie és a tekergő 2; Csibész, a csavargó (2000) - Angel (hang)
Charmed (1998-2006) - Phoebe Halliwell
Fantasy Island (October 1998) - Gina
Melrose Place (1997-Szeptember 1998) - Jennifer Mancini
Below Utopia (1997) - Suzanne
Pancsolj, Pancser! (1997) - Hugo Dugay
Alaszka aranya (1997) - Frances Ella Fitz
Kerge város (1997) - Meg Winston
Félelem (1996) - Margo
Glory Daze (1996) - Chelsea
Elsőszámú közellenség (1995) - Amaryllis
The Outer Limits (1995) - Hannah Valesic
The Surrogate (1995) - Amy Winslow
Embrace of the Vampire (1994) - Charlotte
Conflict of Interest (1993) - Eve
Double Dragon (1993) - Marian Delario
Confessions of a Sorority Girl (1993) - Rita
Gyertyák a sötétben (1993) - Sylvia Velliste
The Long Island Lolita Story (1993) - Amy Fisher
Bárhol ér a reggel (1992) - Kimmy
Little Sister (1992) - Diana

Ágyúgolyófutam 3.- Tövig nyomd a pedált! (1989) - Lurleen

Amikor a partinak vége... (1988)

Autós iskola (1988) - Vanessa Crawford

A canterville-i kísértet (1986) - Jennifer

Kommandó (1985) - Jenny Matrix

 Ki a főnök? (1984) - Samantha Micelli

Old Enough (1984) - Diane